Sarepta o metodách a probíhajích testech – 11. června

Během tohoto setkání, pořádaném pacientskou organizací CureDuchenne (USA), Sarepta obeznámila hlavně s tím, jak provádí vývoj léčiv pro DMD. Sarepta momentálně pracuje celkem na 20 výzkumných programech. Na problematiku DMD se zaměřuje již více než 10 let.
 

Terapie založené na RNA

PMO (morfolinové oligomery) fungují na základě „exon skipping“, což je v principu přeskočení exonu v genu tak, že ve výsledku dojde k vytvoření funkční zkrácené formy dystrofinu. PMO jsou momentálně jediná terapeutika, která byla schválena a jsou k dispozici na trhu. Konkrétně je to Eteplirsen, určený pro mutaci v exonu 51, kterou má asi 13% všech pacientů s DMD a Golodirsen, určený pro mutaci v exonu 53, kterou má asi 8% všech pacientů. V roce 2020 se očekává schválení a uvedení na trh léku Casimersenu (exon 45), jež je určen pro dalších 9% pacientů.
Nevýhodou PMO je, že nesou neutrální náboj a do buněk se mohou dostat pouze pasivně. Proto Sarepta vyvíjí novou generaci PMO – takzvané PPMO (morfolinové oligomery konjugované s peptidy). Peptidy zde navyšují schopnost proniknout do buněk a také umožňují zacílit jednotlivé typy svalů. PPMO se dále oproti PMO nemusejí dávkovat tak často (PMO týdně x PPMO měsíčně).
V USA právě probíhají exon skipping studie (Momentum, Essence a Mission), které stále přijímají žádosti zájemců o zařazení. Pouze studie Essence je určena pro pacienty žijící mimo USA. Pouze studie Momentum (využívající PPMO) je určena i pro nechodící pacienty.
 

Terapie založené na mikro-dystrofinu

Tato metoda se sestává ze 3 částí: vektoru (nositel dopravující hlavní účinné složky do cílových buněk), promotoru (zahajuje produkci proteinu) a transgenu (gen, který zajistí tvorbu daného proteinu – zde mikro-dystrofinu). Jako vektoru Sarepta používá kapsidu viru AAVrh74 pro jeho minimální výskyt imunitní odpovědi. Mikro-dystrofin je vysoce zkrácená verze genu pro dystrofin, která dokáže produkovat funkční dystrofin.
Sarepta představila výsledek předběžné klinické studie s AAVrh74.MHCK7.mikro-dystrofinem. Této otevřené studie se zúčastnili 4 chlapci ve věku 4-7 let užívající steroidy. V průběhu se zpočátku projevovalo zvracení, které bylo zkorigováno zvýšením dávek steroidů. Výsledky biopsie ukázaly až 81.2% zastoupení dystrofin-pozitivních vláken oproti normálu (100%). Všichni zúčastnění v testech NSAA dosáhli průměrného zlepšení o 6.5 bodu a také u nich byla potvrzena snížená hladina kreatinkinázy, která takto setrvala po celý rok této klinické studie. Momentálně je tato studie ve 2. fázi a 3. fáze má začít v druhé polovině roku 2020. (zdroj)
 

Terapie založené na editaci genu

Cílem tohoto přístupu je opravit mutaci přímo v místě dané mutace v DNA. Sarepta momentálně spolupracuje s Duke University v Severní Karolíně, kde pracují na vývoji metod pro editaci genů, což by mohlo být přínosné téměř pro všechny mutace DMD. Další spolupráce probíhá s výzkumníky z Harvardu, kde momentálně testují tuto metodu na kmenových svalových buňkách.
 

Otázky, které si Sarepta klade při provádění genové terapie:

• Jak bezpečná je naše terapie?
• Dostal se materiál do buňky a kolik se tam dostalo?
• Vytvořil se kýžený protein?
• Zlepšila se svalová funkce? (Výsledky u chodících pacientů Sarepta zjišťuje pomocí NSAA.)

 
Do klinických testů jsou podle Sarepty zařazováni hlavně chlapci na steroidech a to proto, že steroidy dokáží potlačit možné nechtěné imunitní reakce vůči virové kapsidě (vektoru). Před každým klinickým testem se dále zjišťuje přítomnost protilátek pro daný vektor, který se ve studii používá a pokud tyto protilátky máte, nemůžete být zařazeni do studie. Sarepta se dále krátce zmínila o druhé variantě metody „exon skipping“, o takzvané „multi exon skipping“ metodě, jejíž princip spočívá v přeskočení více exonů na různých pozicích (často se hovoří o přeskočení exonů 45 až 55).
 
Celý záznam setkání sledujte ZDE.
 

Sdílet: