Nový program genové terapie RGX-202 – CureDuchenne
Společnost REGENXBIO právě vyvíjí novou genovou terapii pro DMD. Terapie s označením RGX-202 využívá pro transport kapsidu adeno-asociovaných virů o sérotypu 8 (AAV8) s novým genem mikro-dystrofinu. Tento unikátní gen mikro-dystrofinu byl navržen tak, aby se zachovaly klíčové prvky dystrofinu a to včetně C-terminální (CT) domény, která se momentálně spíše nepoužívá. Kodony genu jsou navrženy pro maximální navýšení tvorby dystrofinu. Gen obsahuje méně oblastí CpG pro snížení imunitní odpovědi. Díky promotoru Spc5-12 dochází k tvorbě mikro-dystrofinu pouze v kosterní a srdeční svalovině. Cílem je navodit tvorbu mikro-dystrofinu jenž bude schopen propojit mezibuněčnou hmotu s cytoskeletem, aby svalové buňky mohly správně fungovat. Látka se bude aplikovat formou intravenózní infuze.
Zatím byly provedeny předklinické testy na myších. Histologické preparáty tkáně prokázaly, že RGX-202 funguje jak se očekávalo, jelikož došlo k zapojení klíčových proteinů z komplexu proteinů souvisejících s dystrofinem. U myší bylo také pozorováno výrazné zvýšení síly stisku tlapek. Momentálně se zpracovávají data získaná od myší a primátů. V polovině roku 2021 by měla být do FDA zaslána žádost pro výzkum s novým léčivem. Klinický test s pacienty by mohl začít někdy v roce 2021.
Otázky:
Používáte tedy nový promotor a AAV8?
Ano, ví se, že u psů a u myší to funguje velmi účinně.
Gen pro mikro-dystrofin je také unikátní.
Ano, oproti ostatním mikro-dystrofinům v klinických testech je tento unikátní, protože jsme přidali CT doménu a podoba centrální části genu je také náš originální návrh. Čerpali jsme také z toho, co již víme z minulých klinických testů. Dosáhli jsme maximální kapacity vektoru tím, že jsme přidali CT doménu a museli jsme přijít s vlastním řešením, jak to uskutečnit.
Teoreticky by tato terapie měla být účinná pro osoby s jakoukoliv mutací, že?
Ano, při terapii s mikro-dystrofinem nezáleží na tom, jakou máte mutaci.
Proč jste vybrali právě AAV8 a ne AAV9 a existují nějaké komplikace ohledně imunitní odezvy?
S AAV8 máme dobré zkušenosti a víme jak ho vyrobit. Je to velmi dobrý vektor pro svaly. V porovnání s AAV9 je to téměř stejné. Co se týče protilátkové imunity, u části populace nebude terapie s AAV9 účinná, ale AAV8 bude fungovat. AAV8 má dobrý profil toxicity.
Existuje zkřížená reaktivita mezi AAV8 a AAV9?
Někdo s vysokou hladinou protilátek proti AAV9 pravděpodobně bude vykazovat také někakou odpověď vůči AAV8. Síla zkřížené reaktivity se přesně nedá předpovědět.
Jak si RGX-202 stojí v porovnání s jinými společnostmi?
RGX-202 může vyústit v lépe fungující mikro-dystrofin tím, že dojde k zapojení více syntrofinu, NNOS a dystrobrevinu. Náš mikro-dystrofin bude více stabilní.
Máte nějaké údaje o množství vytvořeného mikro-dystrofinu?
U myší se vytvořilo velmi velké množství dystrofinu – více než bylo třeba. U studií s primáty jsme zjistili dobrou míru tvorby mRNA. Zjišťujeme velikost potřebné dávky pro klinické testy. Neprovedli jsme studie na psech, jelikož u psů bysme neověřili přímo náš produkt, ale pouze jeho psí verzi. U myší jsme pro měření výsledků použili také MRI, abychom viděli, co se děje se svaly.
Jak dlouho se odhaduje trvání účinku této terapie?
U myší účinek setrvává velmi dlouho. U psů bylo zjištěno setrvání účinku po 2 až 3 roky. Nemáme dlouhodobější údaje než po dobu 10 let. Náš vektor u myší velmi efektivně cílí na satelitní buňky a některé buňky ovlivněné naší terapií by tak mohly potenciálně znovu osídlit sval.
Máte nějaké informace o místech konání klinických testů a o účastnících?
Stále to zvažujeme. Začneme s více než 4 a méně než 15 pacienty.
Budou pacienti s některým typem mutace nevhodní pro zařazení do klinických testů?
Ve vzácném případě, pokud někdo má úplnou deleci dystrofinu, existuje zde možnost, že se spíše objeví imunitní reakce proti mikro-dystrofinu. Většina pacientů má gen dystrofinu, který má nějakou vadu, ale jednou za čas vytváří malé části dystrofinu, takže imunitní systém rozpozná dystrofin a je tedy menší pravděpodobnost, že se objeví imunitní reakce proti mikro-dystrofinu.
Jak budete řešit reakce imunitního systému?
Vyhnout se imunitním reakcím je možné odebráním nežádoucích protilátek pomocí filtrace plazmy a to předtím, než se aplikuje testované léčivo. Dále můžeme použít sloučeniny používané při autoimunitních onemocněních. Stále se to zkoumá. Genová terapie pro DMD bude v dalších 5 letech zahrnovat určitou imunomodulaci.
Sdílet:
