Mezinárodní konference Action Duchenne 2020 – klinické testy (proč, kdy a jak?)

Proč mnoho klinických testů nepřinese pozitivní výsledky? Nemusí to být jen neúčinnou látkou. Léčivo nemuselo vykazovat účinnost díky způsobu, kterým bylo posuzováno. Studie nemusela trvat dostatečně dlouho, nezúčastnilo se dostatek pacientů, mohlo se jednat o nevhodné kandidáty. Je možné, že použitý způsob hodnocení účinnosti u pacientů nebyl vhodný. Selhání klinického testu poskytuje vždy cenné informace pro budoucí klinické testy, které mohou být díky tomu úspěšnější (např.: použije se jiný pracovní postup).
Vyvinout léčivo pro DMD je velká výzva, jelikož 40% tělesné váhy jsou svaly, jedná se o mnoho tkání a je potřeba, aby se léčivo dostalo nejen do kosterních ale i do svalů, které se zapojují při dýchání. Svalová vlákna jsou velká a mnohojaderná a je třeba, aby se léčivo dostalo do všech těchto jader. Ve hře je také srdeční svalovina a funkce mozku a ne všechna léčiva dokáží prostoupit do kosterního a srdečního svalstva či do mozku.
Cílem klinických testů je, aby léčivo bylo bezpečné a účinné a proto se testy většinou sestávají z těchto fází: nejprve se zjišťují možné vedlejší účinky, poté se u pacientů spolu s tím sleduje účinnost nízkých dávek a porovnává se s vyšší dávkou a nakonec se u nejpočetnější skupiny pacientů sleduje, zda je látka zároveň účinná a bezpečná. Selhání léčiv v klinických testech se netýká jen léčiv pro DMD, nicméně asi jen 70% léčiv pro DMD postoupí do 2. fáze, z těchto jen 33% procent postoupí do 3. fáze a z tohoto množství je schváleno jen 25% z nich (nebo-li pokud začnete se 100 léčivy, tak jen 5 z nich je schváleno). Předtím, než začnou 3 hlavní fáze klinických testů, se provádí předklinické testy na zvířatech a testování u lidí může začít, jen když jsou k dispozici velmi robustní data získaná od zvířecích modelů.
Proč vývoj a schválení léčiva trvá tak dlouho? Jelikož je do rozhodování zapojeno mnoho rozličných organizací a skupin. Léčivo musí být také cenově dostupné.

Kate Maurice o účasti syna v klinickém testu:

„Toby (17 let) má deleci 48-50, takže byl vhodný pro léčbu přeskočením exonu 51. První klinický test, kterého jsme se zúčastnili byl Prosensa GSK v Newcastlu (2010 – 2013). Zahrnovalo to týdenní návštěvy, několik biopsií, šestiminutový test chůze, fyzioterapeutické prohlídky a dávkování jsme mohli provádět doma jednou týdně. Další klinický test, do kterého se zapojil, se týkal regulace utrofinu (Summit Therapeutics) v roce 2014. To trvalo pouze 2 týdny a dávkovalo se každý den s nočním pobytem s nemocnici. Společnost se pak rozhodla, že je třeba upravit léčivo a než začala další fáze testů, tak Toby již v té době nemohl chodit, a již nesplňoval vstupní kritéria… Vedlejší účinky léčiva byly zcela neznámé a nepředvídatelné a některé z nich jsou i dnes po 7 letech přítomny. Toby má jizvy na břiše a na nohách a jsou stále bolestivé. Nic se s tím nedá dělat. Něvěděli jsme, že se objeví. My jsme se ale rozhodli zaměřit se na pozitiva.“

Chlapec s DMD (12 let):

„Účastnil jsem se dvou klinických testů. Oba byly zastaveny, jelikož nevykazovaly žádné přínosy. Chci se účastnit dalšího testu, jelikož by to mohlo přinést lék, který by pro lidi s DMD jako jsem já, znamenal lepší výhledy do budoucna. Jsem si vědom toho, že lék mi nemusí pomoci.“

Chlapec s DMD (16 let):

„Účastnil jsem se intenzivního klinického testu, který bohužel nebyl úspěšný. Chci se účastnit dalších testů. Vím, že mi to pravděpodobně nepomůže, ale moje účast tomu pomůže lépe porozumět a je možné, že to přinese lék, který změní DMD – tedy v budoucnu by to pomohlo dalším.“

Nevýhody účasti v klinickém testu: stres, čekání (může dojít k přerušení výzkumu), vedlejší účinky, návštěvy nemocnice, vedení záznamů pro informování výzkumníků, zákroky jako je biopsie, časová náročnost (zameškání školy, práce, osobní život)
Mylné představy o klinických testech:

zúčastnit se znamená léčbu, zlepšení stavu či uzdravení
rychlé výsledky
vše proběhne hladce podle plánu
zájem o účast znamená automatické zařazení do testu
časté návštěvy klinického pracoviště znamenají automatické poskytování zdravotní péče v budoucnu

Jak probíhá výběr: Ze seznamu zájemců se zjišťuje, kdo splňuje kritéria. Kritérii může být např. věk, stav pohybových funkcí, mutace, stav srdce, dýchání, …. Stává se, že se kritéria mění, např. věk ze změní ze 7 let na 6 let a tím můžete být vyřazeni. Lékaři či výzkumníci vám nemohou poskytnout určité informace o klinickém testu, dokud test nezačne.

Otázky:

Jak COVID ovlivnil Vaše klinické testy?
Bezpečnost je nejdůležitější. Nechcete, aby účastníci byli infikováni. Mnoho nemocnic preferovalo COVIDové testy a testy pro léčbu rakoviny, jelikož jsou urgentní. Naše klinické testy ale nebyly zařazeny do této urgentní kategorie. Vše bylo pozastaveno. Momentálně se znovu rozběhly téměř všechny testy. Snažili jsme se zvolit domácí dávkování namísto návštěv kliniky.
Za jak dlouho bude genová terapie pomocí AAV dostupná jako možnost léčby?
Něco z toho samozřejmě závisí na tom, jaké budou výsledky studií a dále to závisí na regulačních orgánech. Zatím jsou výsledky velmi slibné, ale možné uvedení na trh je otázka několika let.
Jak vypadá situace ohledně programu genové terapie UNITE-DMD?
Nejprve proběhne základní studie pro získání dat o přirozeném průběhu nemoci, po které bude následovat léčebná studie. Stále čekáme na povolení pro zahájení základní studie, která by mohla začít během dalších 3 měsíců. Příští rok by měla začít i léčebná studie. To bude ale záviset na koronavirové krizi.
Je plánem programu UNITE-DMD zařadit ty samé pacienty ze základní studie také do léčebné studie?
Nikdo neví, zda budou všichni vhodnými kandidáty pro genovou terapii, například kvůli imunitní reakci na viry. Takže to není automaticky dané.
Bude studie MOMENTUM kromě Liverpoolu probíhat i v dalších centrech ve Velké Británii? Jak postupuje studie v Liverpoolu? Je možné být stále zařazen?
Právě jsme vybrali prvního chlapce. Další dvě centra jsou v Londýně, Newcastlu a možná v Oxfordu. Ke zpoždění došlo kvůli situaci s COVIDem-19 a Stefan Spinty doufá, že možná brzo dostaneme vakcínu a všichni budeme imunní. Probíhají debaty o tom, kolik chlapců je možné přijmout. Další nábor probíhá v Belgii, Španělsku a na dalších místech.
Sarepta má léčiva na trhu v USA a jaké jsou plány pro Evropu?
V USA je k dispozici eteplirsen, golodirsen na základě urychleného schvalovacího procesu FDA. V Evropě tento urychlený proces není k dispozici, takže zde je třeba dokončit klinický test, který ukáže funkční zlepšení. V Evropě probíhají testy s metodou přeskočení exonu 51, 45 a 53 (ESSENCE).
Je možné při testech snížit používání placeba?
Placebo není léčivo, ale vypadá voní a chutná jako testovaný lék. Pokud věříme, že něco funguje, uvidíme pozitivní účinky, které mohou být velmi silné. Regulační úřady se chtějí ujistit, aby lék byl účinný, než aby se jen věřilo v to, že je účinný. Pokud účinek opravdového léčiva není tak silný, je třeba to ověřit oproti placebu.
Kdy budou k dispozici výsledky studie FOR-DMD?
Studie je u konce a data se právě zpracovávají a snahou je odeslat výsledky pro publikování ještě před koncem roku. Nikdy nevíte, jak dlouho vědecký časopis data publikuje.
Kdy bude probíhat nábor do jiných studií s genovou terapií?
Příští rok bude ve Velké Británii jedna začínat. Roche a Sarepta také pracují na studiích a je možné to najít na https://clinicaltrials.gov
Studie se momentálně zaměřují hlavně na chodící pacienty. Proběhnou nějaké studie i se staršími pacienty?
Mladší chlapci mají stále více svalové hmoty, která je funkčně v pořádku. U starších pacientů máte také svaly, které mohou být zacíleny, například paže. Několik společností to zvažuje. Pravděpodobně to bude obtížné vyhodnocovat. Společnost SOLID má možnost do své studie IGNITE-DMD zařadit také nechodící pacienty. Sarepta souhlasí s tím, že více studií s nechodícími pacienty je zapotřebí. První část MOMENTUM studie zahrnuje i nechodící pacienty v rozmezí 7 až 21 let. Sarepta má k dispozici studie s nechodícími pacienty s léčivy pro přeskočení exonů. Příští rok plánuje testy pro nechodící.

Sdílet: