Konference Treat-NMD 2019 Leiden – Holandsko
Letošní konference Treat-NMD se účastnilo přes 346 hostů různých skupin, mezi které patřili vědci, lékaři, pacienti s nervosvalovými (NM) nemocemi včetně rodinných příslušníků a zástupci farmaceutického průmyslu.
Úterý 10.12.2019
Konferenci zahájila Mayana Zatz, profesorka genetiky (Universita Sao Paolo, Brazílie). V současnosti v Brazílii zkoumají sourozence, pacienty s DMD, kteří mají stejnou mutaci ale výrazně rozdílný fenotyp, ačkoliv vyrůstají ve stejných podmínkách. Brazilci se zaměřili na hledání rozdílů v jejich genetické výbavě a metabolismu. Podobnou metodu použili u dvojčat, z nichž jedno mělo poškozený mozek zika virem v době těhotenství a druhé ne. Tento výzkum vedl k překvapivému objevu schopnosti zika viru likvidovat nádory mozku u dospělých pacientů bez vážnějších vedlejších účinků. Pak upozornila na to, že i u NM je možné, že léčba přijde z neočekávané strany.
V následné diskusi několika pacientských organizací, padlo několik velmi zajímavých myšlenek:
- Současná léčba je finančně tak nákladná, protože extrémně drahý je i výzkum a ověřování nových léků. Kees van der Graaf představil svou myšlenku efektivního řízení výzkumu a ověřování léků pro FSHD tak, aby lék po uvedení na trh byl dostupný všem. Je to založeno na tom, že většina akcionářů jsou pacientské organizace a pacienti s FSHD, kteří zadávají jednotlivé kroky výzkumu a ověřování léků různým firmám a institucím na základě ceny a „majiteli léku“ budou potom pacienti, kteří nebudou mít zájem na vysokých cenách léků.
- U DMD a SMA nastala situace, kdy vývoj léku podporovala generace rodičů dětí, které jsou na vozíku, často potřebují dechovou podporu a nemají šanci se k léku dostat (tato generace byla nazývána ztracenou generací). Je to vnímáno velmi negativně a hledají se cesty jak to změnit. Proto došlo k rozdělení pacientů na 3 skupiny: chodící, nechodící a nechodící na umělé plicní ventilaci. Bude snaha přimět farmaceutické firmy, aby prováděly klinické testy (KT) nejen na první, ale na i druhé a třetí skupině pacientů. Cílem je okamžitá registrace nových léků pro všechny skupiny pacientů.
- Nejdůležitější pro samostatnost pacientů s MD nejsou nohy ale ruce. Proto je potřeba klást větší důraz na udržení funkčnosti rukou při konstruování klinických testů nových léků.
V současnosti probíhá definice jeho obsahu, základem by měl být registr Treat-NMD, dalšími zdroji informací mají být výsledky klinických testů, sledování pacientů ošetřujícími lékaři (postmarketing surveillance) a informace od pacientů samotných.
Firma Biogen představila svůj program pro NM choroby. Vyvíjí nejen léky pro konkrétní dg (Obr.2), ale také léky pro zlepšení regenerace svalstva u všech NM.
Odpolední blok přednášek zahájila Anri Human (Physiotherapy Department, Sefato Makgatho University, JAR). Ve své prezentaci kladla důraz na dechovou rehabilitaci, která výrazně ovlivňuje kvalitu a délku života pacientů s MD. V rehabilitaci se zaměřuje zvláště na svaly zapojující se při nádechu. Popisuje zde mechanismus vykašlávání a uvádí, že pacientova kapacita plic při nádechu přímo souvisí se schopností úspěšně vykašlávat. Současně představila možnosti jak efektivně pacientům pomáhat s vykašláváním formou manuální asistence s využitím vhodného tlaku v oblasti bránice (obr.3.).
Pro vhodný nácvik vykašlávání a posílení dechového svalstva je doporučována kombinace nádechů pomocí nádechové pomůcky (insuflace) a vykašlání pomocí manuální asistence – tato kombinace zajišťuje podobný efekt jako kašlací asistent (obr.4).
U pacientů, kteří podstoupili 3 měsíční inspirační svalový trénink za použití dechových pomůcek Threshold inspiratory muscle trainer (IMT) například s dechovým trenažérem POWERbreathe K3 (obr.5), prokazatelně dochází k navýšení svalové síly a vytrvalosti dechových svalů.
Využití i testovací pomůcky SNIP – Sniff nasal: nosní inspirační tlak je využíván k testování dýchací kapacity. SNIP měří inspirační tlak nosem po ostrém krátkém čichání). Změny výsledků byly prokázány již po 6 týdnech v tříměsíčním programu s nácvikem 2x denně (obr.6).
Součástí prezentace byly i odkazy s názornými videi se zaměřením na dechovou podporu (obr.7 a 8.).
V následující přednášce Heidi Zweers (Radboud University Nijmegen Medical Centre, Holandsko). Zmiňuje fakt, že více než 50% pacientů s MD má gastrointestinální problémy, které lze zmírnit a ovlivnit vhodnou stravou. V případě časté zácpy doporučuje zvýšení příjmu tekutin, dietu s vysokým obsahem vlákniny, pravidelné jídlo včetně snídaně, používat laxativa. Vhodnou stravou je možno dosáhnout větší síly a zmírnit únavu (obr.9).
Doporučila větší příjem bílkovin, z potravinových doplňků Omega3, antioxidanty, zvýšit příjem vitamínu D, protože jeho hladina je u MD pacientů nízká. Vitamin D pomáhá snižovat permanentní zánět ve svalech a přispívá k tvorbě pevnějších kostí. Doporučila sledovat výdej kalorií a tomu přizpůsobit kalorický příjem.
Přednáška Nicole Voet (Radboud University Nijmegen Medical Centre, Holandsko) se týkala významu fyzické zátěže u FSHD. Prezentovala teorii, že větší fyzická zátěž prostřednictvím epigentických mechanismů zlepšuje regeneraci svalů. Dostatečný pohyb je dle teorie doporučován u všech nervosvalových diagnóz. Fyzickou aktivitou lze dosáhnout změn aktivity DNA svalových vláken. Zdůrazňuje týmovou spolupráci neurologů a fyzioterapeutů. K výběru a intenzitě cvičení je nutno přistupovat individuálně. Vždy by se měly zohledňovat i všechny běžné aktivity běžného dne. Na dotaz o vhodnosti využívání hydroterapie jsme dostali pozitivní odpověď a potvrzení i toho, že pobytem ve vodě jsou vlivem tlaku stimulovány i dýchací svaly. Pro nechodící pacienty však zůstává nevýhodou složitost přesunů do bazénu.
Po přestávce v dalším bloku přednášek představil Jordi Diaz-Manera (Hospital de la Santa Ceru, Španělsko) výzkum, který by měl vést k rychlejší a přesnější diagnostice. Metoda je založena na MRI asi 30 svalových skupin a následném zpracování pomocí umělé inteligence. Metoda využívá toho, že poškození různých svalů je pro každý typ MD specifický, a to dokonce v širokém rozpětí progrese. V provedeném experimentu dokázala AI určit správně dg několika stovek pacientů s různými typy MD, k chybě nebo nenalezení dg došlo pouze ve 2% případů.
Craig Campbell (pediatric neurology, Western University, Canada) v další přednášce zdůraznil nutnost sbírání údajů po uvedení léků na trh (post-marketing surveillance data).
Středa 11.12.2019
Charles Gersbach (Duke University Durham NC, USA) hovořil o využití metody CRISPR pro léčbu DMD. Hodně teoretické, léčba je ještě daleko.
Yann le Cam (CEO EURORDIS, Francie), hovořil o problémech léčby vzácných onemocnění. Vývoj léků je velmi zdlouhavý, nákladný, počet příjemců je malý, proto je cena léků velmi vysoká. Pro EMA je u orphanů důležitá bezpečnost léků, účinnost není tak důležité kritérium. Situaci zhoršuje nevyhovující legislativa EU v této oblasti. Jako příklad uvedl situaci řady pacientů, kteří než dostali povolení k účasti v KT v jiné zemi EU, přestali splňovat výběrová kritéria. To zpomaluje a prodražuje vývoj léků. V různých zemích je různý systém proplácení drahých léků a rozdíly v dostupnosti léků jsou v rámci EU velké.
Huub van Rijswijck (pacientská organizace SMA, Holandsko) popisuje zkušenosti s léčbou pacientů s SMA v Holandsku. Přestože v červenci 2019 vstoupilo v platnost rozhodnutí proplácet léčbu Spinrazou všem pacientům, včetně nechodících, nikdo z nechodících v uplynulém půl roce ještě ve skutečnosti léčen být nezačal.
Odpolední blok se týkal těhotenství pacientek s různými MD. Tohoto času jsme využili k rozhovorům se zástupci různých farmaceutických firem:
Santhera: hledá další pracoviště pro rozšíření KT Sideros, hledají nechodící pacienty starší než 10 let, na steroidech (obr.10).
Zástupce Santhery Andre Muellera jsme informovali, že máme zájem o zapojení ČR, dále jsme jej poprosili o souhlas s překladem Caring for the respiratory healthof people living with Duchenne do českého jazyka pro účely připravované konference a poprosili o podporu této konference. Andre Mueller, který je zástupcem Santhery pro západní Evropu, slíbil předat informace zodpovědným osobám ve firmě.
Sarepta: dotaz na dostupnost Eteplirsenu v EU, odpovídal Luigi Picardo: Sarepta podala další žádost u EMA o registraci, dotaz jestli byla udělána registrace i pro nechodící neodpověděl, upozornil nás, že na takovéto dotazy není oprávněn odpovídat. Dovoz na §16 je teoreticky možný, lékař musí jménem pacienta kontaktovat firmu.
Audentes: Firma sídlí v San Franciscu, Kalifornie, USA, ale zastupující pracoviště má v Německu. Německý zástupce firmy, Dirk Schmitt, nás informoval o tom, že vyvíjí lék na principu exon skipping, kdy účinná látka je dopravována do buněk za pomocí virového vektoru, přetrvává v jádře buňky a dlouhodobě zajišťuje produkci dystrofinové RNA. Zatím vyvíjí léky: AT702 zacílen na exony: 2, 1-5 (fáze výzkumu je před KT), AT751 exon 51 a AT753 exnon 53 (obr.11).
Tato léčba by měla mít daleko vyšší a dlouhodobější účinnost než Eteplirsen. Ale nejde o úplné vyléčení a to z těchto důvodů:
- Léčbu nelze opakovat, po první aplikaci si tělo vybuduje imunitu na použitý virový vektor a další je neúčinná protože imunitní systém lék zlikviduje dříve, než se dostane do svalových buněk.
- Při první dávce se lék nedostane do všech svalových vláken v těle kvůli špatnému prokrvení svalů u DMD pacientů. Je to důsledek špatné vazodilatace , která souvisí s absencí dystrofinu a neschopností svalových vláken produkovat NO. Očekává se, že ve svalech budou celé oblasti bez dystrofinu.
- Bez dystrofinu budou také nově utvořená svalová vlákna vzniklá ze svalových kmenových buněk.
Audentes už žádal MUDr Haberlovou o seznam pacientů s mutací v exonu 2, mají informaci o jednom vhodném pacientovi v ČR.
PTC Therapeutics: Debata o rozdílu mezi FDA a EMA. Pro FDA je nejdůležitější účinnost a přijatelné riziko, EMA klade hlavní důraz na to, aby proběhly všechny fáze KT, jde o více formalistický přístup.
Treat-NMD: zabývá se 12 MD diagnózami, jejich seznam zde: https://treat-nmd.org/treat-nmd-diseases/ . Standardy péče jsou vypracovány jen pro 5 dg, jejich seznam je zde: https://treat-nmd.org/care-overview/
Zatím neplánují vypracovat popis toho, co je pro všechny tyto dg společné.
ČR zastupovala také Danilea Botíková, fyzioterapeutka z FN Brno, Bohunice. Má zájem o účast na konferenci, kterou pořádáme příští rok, a o další informace týkající se pacientů s DMD. Ve své praxi má celkem 3 pacienty s DMD a zaměřuje se zejména na dechovou terapii. Ráda by předala kontakt na svou kolegyni, se zájmem o vzájemnou spolupráci na vypracování fyzioterapeutické příručky s výběrem vhodného cvičení, o kterou jsme ji požádali.
Dita Bartoňová a Miroslav Stuchlík End Duchenne
Sdílet:
