Aktuálně z výzkumu – Pacientská akademie Duchenne 2020

Pokud je výsledkem klinického testu nedostatečná účinnost testované látky, neznamená to automaticky selhání klinického testu. O selhání se jedná pouze v případě, že klinický test byl špatně navržen. Pokud byl test vhodně navržen a výsledkem je informace o tom, že léčivo nefunguje nebo nefunguje tak dobře, jak se předpokládalo, jsou data z tohoto testu užitečná pro další výzkum.
Léčba DMD a BMD zaměřená na patologické procesy:

• Vamorolone – snižuje zánět ve svalu, jenž způsobuje oxidativní stres, fibrózu a útlum regenerace svalu
• Adasalonexent – snižuje zánět cíleně útlumem „nukleárního faktoru kappa B“ (NF-κB)
• Givinostat – posiluje regenerační proces utlumením histon deacetylázy

Léčba DMD zaměřená na příčinu nemoci:

• přeskočení exonů – cílem je vytvoření částečně funkčního dystrofinu pomocí antisense oligonukleotidů
• genová terapie – spočívá v dodání funkčního genu nebo cDNA pro tvorbu mikro-dystrofinu

ReveraGen BioPharma o vamorolone

Vamorolone je lehce pozměněný prednison. Na rozdíl od prednisonu vamorolone postrádá pouze jednu chemickou vazbu. Při 6 měsíční léčbě bylo zaznamenáno zlepšení skóre v 6 minutovém testu chůze. V rámci otevřené studie byly po 18 měsících zaznamenána další zlepšení.
Z pozorování lékařů zatím vyplývá že v porovnání s deflazakortem vamorolone:

• nezpůsobuje menší vzrůst postavy, ale naopak mírný nárůst
• způsobuje 2x menší přírůstek na váze
• nevyúsťuje téměř v žádné změny chování
• nezpůsobuje téměř žádné nebo nulové projevy Cushingova syndromu, hypertrichózy a hirsutismu
• vykazuje normální stav biologických ukazatelů kostí
• zlepšuje kvalitu spánku

95% lékařů či rodin se rozhodlo pokračovat v užívání vamorolone namísto přechodu zpět k běžným kortikosteroidům. Právě probíhá dvojitě zaslepená registrační studie se 121 DMD pacienty a ke schválení vamorolone by mělo dojít nejdříve na konci roku 2021.
COVID-19 může za některá chybějící data. Vyhodnocení vstávání ze země se provádělo na dálku prostřednictvím on-line videohovorů.

Sarepta

Sarepta si dává za cíl vyvinout genetická léčiva pro všechny pacienty s DMD. Sarepta momentálně vyvíjí léčiva pro přeskočení exonů: fosforodiamidátové morfolinové oligomery (PMO) a s peptidy konjugované PMO:

• PMO antisense oligonukleotidy od Sarepty jsou momentálně vhodné pro 30% ze všech pacientů s DMD. MISSION je plánovaná studie s eteplirsenem (SRP-4051), která má porovnávat nízké a vysoké dávky. Skip-NMD studie probíhala s golodirsenem (SRP-4053) pro ověření jeho bezpečnosti, účinnosti a snášenlivosti a brzo dojde ke zveřejnění výsledků z posledních tří let výzkumu. Právě se pracuje na spuštění studie ESSENCE porovnávající golodirsen a casimersen oproti placebu, která stále hledá vhodné účastníky pro léčbu přeskočení exonu 53. Sarepta zkoumá vyvinuté PMO oligonukleotidy po několik let, jelikož chce vědět, jaká je jejich účinnost v dlouhodobém měřítku.
• PPMO – s peptidy konjugované PMO, které nenesou neutrální náboj jako PMO a díky tomu lépe pronikají do svalových a srdečních buněk. Sarepta doufá, že PPMO dokáží vytvořit více dystrofinu a sníží se množství dávek při terapii. Studie Momentum se zabývá oligonukleotidem SRP-5051 pro přeskočení exonu 51. Zatím proběhla studie bezpečnosti a právě probíhá další studie, která zahrnuje i nechodící pacienty.

Roche

Spolupracuje se Sareptou na programu genové terapie na produktu SRP-9001. Zatím byla dokončena pouze otevřená studie 101 se čtyřmi pacienty pro ověření bezpečnosti a konceptu samotné studie.
Aktuálně probíhající studie:

• kontrolní studie 102 se 41 pacienty, z nichž polovina užívá placebo a výsledky budou k dispozici někdy na začátku roku 2021.
• ENDEAVOR (studie 103) – otevřená studie s 10 pacienty zaměřená na bezpečnost a množství vytvořeného dystrofinu

Plánované studie:

• EMBARK (studie 301) – mezinárodní, dvojitě zaslepená placebo studie s alespoň 75 pacienty s výsledným hodnocením pomocí testu chůze
• ENVISION (studie 303) – mezinárodní, dvojitě zaslepená placebo studie s alespoň 80 pacienty, která bude určena pro nechodící

Catabasis Pharmaceuticals

Na konci třetí fáze dvojitě zaslepené placebo studie PolarisDMD s edasalonexentem nebyl splněn hlavní cíl. Důvodem byl nedostatečný rozdíl (pouze 0.3 bodu) oproti placebu při testech chůze po jednom roce užívání edasalonexentu. Vedlejší výstupy studie: čas zvedání se ze země, běh/chůze na 10 metrů a výstup čtyř schodů. Také vedlejší sledované parametry neukázaly žádný významný rozdíl oproti placebu. Léčba edasalonexentem neměla vliv ani na svalové enzymy a srdeční frekvenci. Edasalonexent byl vcelku bezpečný a byl dobře snášen. Byla to studie pro chlapce ve věku 4 až 7 let, kteří neužívali steroidy alespoň po 6 měsíců. Studie byla provedena v 8 zemích a 38 zdravotnických zařízeních. Některé rodiny byly zařazeny do studie i několik dnů po zjištění, že jejich dítě má DMD. Lidé z Catabasis Pharmaceuticals se rozhodli zastavit vývoj edasalonexentu a nepokračovat s nadcházející otevřenou studií GalaxyDMD.

Santera

Studie Sideros s idebenone (Puldysa) byla ukončena v říjnu 2020, jelikož nebyl splněn hlavní ani vedlejší cíl.
VISION-DMD je studie s vamorolone. Momentálně probíhá její stěžejní dvojitě zaslepená fáze 2b se 121 pacienty, kteří nikdy předtím neužívali steroidy. Hlavní sledovaný parametr je čas zvedání se ze země. Vedlejší sledované parametry: index tělesné hmotnosti, funkce srdce, motorika a další biologické ukazatele. V první části (24 týdnů) se porovnávají výsledky pacientů užívajících placebo proti dvěma skupinám s lišícími se dávkami vamorolone a poslední skupinou jsou pacienti užívající prednison. Ve druhé části (20 týdnů) se porovnávají dvě různé dávky vamorolone. Očekává se, že vamorolone bude vykazovat menší vedlejší účinky oproti běžným steroidům. Odeslání žádosti FDA pro schválení proběhne v roce 2021 a v případě EMA k tomu dojde na začátku roku 2022. Je to dáno tím, že FDA pro schválení vyžaduje data získaná po dobu alespoň 6 měsíců, kdežto EMA vyžaduje data za celý rok.

Solid Biosciences

Solid Biosciences byl založen rodinou, jejíž členem je osoba s DMD. Jejich pole působení je genová terapie a produktem je SGT-001, což je mikro-dystrofin zabalený v AAV. Jejich mikro-dystrofin je unikátní tím, že obsahuje vazebnou doménu nNOS. Jejich mikro-dystrofin si slibuje zvýšení prokrvení svalů k zajištění dostatečného metabolismu, což by mělo snížit svalovou únavu, výskyt otoků a zpomalit nekrózu myofibril.
Klinická studie IGNITE DMD musela být FDA pozastavena a protokol musel být upraven. Na začátku roku 2021 se plánuje pokračovat. Závěr první fáze studie spočívá ve vyhodnocení bezpečnosti a míry exprese mikro-dystrofinu po 12 měsících. Vedlejší sledované parametry: svalová funkce, srdeční a dechová funkce, svalová hmota a její složení. Po 90 dnech byla zatím zaznamenána tvorba mikro-dystrofinu u 5 – 60% (průměr 10%) svalových vláken oproti normálu. COVID-19 donutil provést změny v plánování a výroba testovaného léčiva nebyla ovlivněna.

Italfarmaco

Givinostat funguje na úrovni regeneračního procesu ve svalech. Givinostat má zajistit, aby došlo ke zvýšení aktivace opravných procesů svalů. Tím je možné snížit zánět, fibrózu a zamezit akumulaci tukových buněk. Givinostat již ale nesníží opakované poškozování svalů u DMD způsobené chybějícím dystrofinem. V minulosti byl potvrzen pozitivní účinek u myší a také ve druhé fázi testů.
Ve druhé fázi byl po jednom roce užívání givinostatu potvrzen nárůst průměru svalových vláken a vyšší množství vláken u nichž probíhá oprava. Dále bylo pozorováno snížení přítomnosti poškozené tkáně, zánětu a tukových buněk. Magnetická rezonance potvrdila zpomalení progrese nemoci. Givinostat již užívalo více než 500 osob a to nejen osoby s DMD. Byly pozorovány pouze mírné vedlejší účinky. Givinostat spolu s podáváním steroidů dokáže oddálit ztrátu schopnosti chůze i po 6 letech užívání. Dále bylo zaznamenáno oddálení progrese pomalého vstávání ze země a oddálení progrese zhoršení dechových funkcí.
Třetí fáze testů s Givinostatem (studie epidys) je připravena začít a bylo do ní zařazeno 179 chlapců z celého světa. Hlavním cílem studie je prokázat, že Givinostat dokáže zachovat svalovou hmotu a oddálit progresi nemoci. Hlavní parametr hodnocení účinnosti je výstup čtyř schodů. Výsledky fáze 3 by měly být dostupné v polovině roku 2022. COVID-19 ztížil některé operace. Dodnes pro testy nebyly zjištěny žádná bezpečnostní rizika ze strany COVIDu-19.

Sdílet: