Action Duchenne Birmingham 2017

Konference Action Duchenne, Birmingham, 10.-12. listopadu 2017

 

Každoroční konference Action Duchenne, která se letos konala v Birminghamu, se zúčastnilo okolo 550 delegátů – pacientů, rodinných příslušníků, zástupců pacientských organizací, lékařů, vědců a zástupců farmaceutických firem z celkem 30 zemí. Letos se konference také poprvé kromě DMD věnovala i Beckerově muskulární dystrofii.

Pátek 10. 11. 2017

Úvodní slovo

Konferenci zahájila Diana Ribeiro, výkonná ředitelka Action Duchenne. Tato organizace oznámila zveřejnění nové verze Strategie pro výzkum na 15. listopadu. Strategie pro výzkum stanovuje priority financování výzkumu v následujících 3 letech. Patří mezi ně:

  • Registr DMD, který hraje klíčovou roli pro klinické studie a další výzkum
  • Inovace – spolufinancování nových projektů od odborníků v oblasti DMD
    • např. nově spolupráce s AFM na jejich „trampoline grant“ pro inovativní projekty, které by jinak nezískaly financování
  • Výsledné ukazatele a údaje o přirozeném průběhu onemocnění (natural history)
  • Investice do shromažďování vzorků tkání a biobankingu – vytvoření platformy a sdílené banky biologických vzorků
  • Standardy péče – podpora nejlepších možných multidisciplinárních standardů péče napříč všemi věkovými kategoriemi

Dospělí s DMD

John Hastie a Mark Chapman představili organizaci DMD Pathfinders (https://www.dmdpathfinders.org.uk), která vznikla v roce 2013 a sdružuje dospělé pacienty s DMD. Tato organizace podporuje hlas dospělých DMD pacientů, umožňuje jim sdílet své zkušenosti, nápady a názory a také vytváří informační materiály a nabízí podporu a poradenství na základě dlouholetých osobních zkušeností s tímto onemocněním.

Genetické modifikátory a molekulární biomarkery (Pietro Spitali, Tom Roberts)

Genetické modifikátory

  • jedná se o různé varianty genů, které mají např. vliv na ztrátu schopnosti chůze
  • např. určitá varianta v SPP1 genu je asociována s věkem ztráty schopnosti chůze (při současné léčbě kortikosteroidy)
  • podobně tomu je u genu LTBP4
  • zvažuje se role dalších 4 genů, př. CD40, ACTN3 aj.
  • nyní toto není terapeuticky využitelné, ale v budoucnu by mohlo být

Biomarkery

  • lze rozdělit dle funkce na diagnostické, prognostické, farmakodynamické, prediktivní a náhradní cíle (surrogate)
  • Spitali představil zatím nepublikovaná data o odběru krve pacientů s DMD každý rok za účelem kvantifikace obsažených proteinů (plus byl pokusy i se vzorky moči)
  • většina proteinů se v průběhu času nemění, ale hladiny některých rostou či klesají
  • to je využitelné pro zlepšení diagnostiky, také pro zlepšení péče o pacienty a pro zdokonalení designu klinických studií
  • v této oblasti je vysoká potřeba lepších biomarkerů, ideálně minimálně invazivních, které lze odebírat opakovaně
  • možným řešením jsou microRNA – mohou být tkáňově specifické (př. pro kosterní sval) a jsou přítomny i v séru/plazmě, jsou tedy vhodnější než např. biopsie, 6MWT, kreatinkináza aj.
  • microRNA jsou však zvýšené i při nepřítomnosti patologie, během normálního vývoje svalu, také jsou markerem regenerace (př. po cvičení) / degenerace svalu
  • z tohoto důvodu je při interpretaci výsledků velmi důležité brát v úvahu celkový klinický kontext – např. když jsou zvýšené microRNA, znamená to, že se pacient zlepšil (regenerace svalu), nebo zhoršil (degenerace)?
  • mezi nově zkoumané možné biomarkery patří: microRNA, tRNA fragmenty, snRNA, piRNA

 

 

Praktické fyzioterapeutické tipy (Marion Main)

  • co je hlavní problém pro pacienty, který omezuje jejich funkčnost? – svalová slabost a kontraktury
  • hlavní je, aby cvičení děti bavilo
  • důležité je provádět něco každý den, ať už je to formou hry, sportu či jiných aktivit
  • velice důležité je, aby to bylo symetrické
  • vhodné aktivity
    • plavání
    • kolo
    • motokáry
    • vybrané typy bojových umění
    • jízda na koni (i pro nechodící)
  • nepříliš vhodné aktivity
    • cvičení špatných svalových skupin, př. Vojtova metoda, Bobath atd. nefungují! (vyvinuté pro dětskou mozkovou obrnu)
    • asymetrické cvičení
    • trampolíny – může dojít až k rhabdomyolýze (pak je moč barvy coca coly)
    • koloběžky (protože většinou asymetrické)
    • sporty, při nichž dochází k častým zraněním
    • cvičení do velké únavy
  • dále není vhodné posilování s velkým závažím atd., ale spíš nízká zátěž s vysokým počtem opakování, pro zlepšení vytrvalosti, př. použití Therabandu (lze přivázat k židli, stolu..)
  • kdy cvičit? – každý den (plus k tomu třeba chůze do školy, domů…)
  • ideálně by měl cvičit doma každý člověk každý den (rodiče cvičí zřídkakdy, ale měli by jít příkladem)
  • kde jsou hlavní slabé svalové skupiny u DMD?
    • hýždě (proto často dochází k předklonu) + ztuhlý m. rectus femoris
    • soleus – fibrotizuje (naopak m. gastrocnemius si uchovává sílu poměrně dlouho, proto chůze po špičkách)
    • kvadriceps (proto pokrčená kolena)
  • celkově nejdřív dochází ke sval. slabosti, poté ke ztuhlosti
  • dlouhé svaly jsou slabé! – proto neprotahovat hamstringy! (jsou důležité pro lepší kontrolu hýždí)
  • klidně nechat chodit na špičkách, ale při stoji stát na celé noze
  • zásadní je stabilita pánve/boků (boční a zadní strana) – je totiž snadné řešit jen samotné chodidlo, ale je potřeba začít od pánve
  • př. kopání míče (ale střídat obě nohy), využívat různé terapeutické míče, lze zařadit i hry typu Wii, ale např. tenis hrát oběma rukama!
  • nesedět u počítače/mobilu atd. v předklonu ani v tureckém sedu
  • lze buď obě nohy natáhnout (klidně lehce pokrčená kolena) a třeba opřít záda o něco, nebo sed mezi patami (ale obě nohy pokrčené)
  • další problémem jsou kontraktury – chodidla, paty, lokty, zápěstí aj.
  • na lokty lze cvičit např. vzpor proti zdi
  • léčba kontraktur
    • zásadní je strečink – min. jednou denně, kdy ho aktivně provádí dítě nebo spolupracuje (NE že si dítě hraje na počítači a rodič ho mezitím protahuje)
    • polohování
    • dlahování
    • „serial casting“ (sádra na několik dní – max. 14 dní, drží sval v nataženém stavu, dítě v tom musí chodit)
    • operace
  • při protahování kotníků nepropínat kolena do hyperextenze
  • vsedě např. přitahování špičky (přitom rodič drží patu)
  • protahovat vždy pomalu, nikdy nepůsobit bolest a nikdy nejít za hranice normálního rozsahu pohybu
  • začít se strečinkem dřív, než když se dětem už zmenší rozsah pohybu
  • na protažení předloktí lze třeba hrát páku, ale tak, že se dotýkají (přetlačují) hřbety dlaní protivníků (místo dlaní)
  • na kroucení chodidel často pomáhá dát vsedě kolena k sobě (aktivně nebo nějak přepásat/dlahovat)
  • vhodné jsou např. dlahy TriLok – pro chodící pacienty, jsou polotuhé, lepší než plastové
  • tejpování neléčí kontraktury!, lze v některých případech využít, ale nechat si to udělat od odborníka, ne dle youtube, používat tejpy evropského/japonského původu (čínské často vyvolávají alergickou reakci)
  • pravidelné fyzioterapeutické vyšetření je vhodné každých šest měsíců

 

Nedávný vývoj v oblasti DMD/BMD (T. Voit)

  • Voit se zaměřil na tři okruhy
  • exon skipping
  1. duplikace exonu 2 se týká 6 % DMD pacientů, zkoumá se u nich použití antisense nukleotidů, na lidské buněčné linii fungovaly dobře
  2. AAV9-U7-GT (Flanigan lab) – dobré výsledky, dojde k poměrně dobré expresi dystrofinu, navíc je steroid senzitivní
  • myostatin
  • inhibice myostatinu – umožní hypertrofii svalu
  • folistatin je inhibitor myostatinu
  • klinické studie však byly vcelku zklamáním, ačkoli u zdravých dobrovolníků to fungovalo
  • u DMD je v krvi nízká hladina cirkulujícího myostatinu a vysoká hladina folistatinu
  • u DMD ve svalu se nesyntetizuje myostatin a je vysoká hladina folistatinu
  • atrofující sval si už vlastně provádí takovou vlastní inhibici myostatinu
  • navíc u DMD dochází k endogenní down regulaci receptorů pro inhibici myostatinu
  • to je zřejmě důvod, proč tato léčba zatím moc nefunguje
  • sarconeos
  • společnost Biophytis
  • preklinická fáze
  • antifibrotický účinek, podporuje regeneraci, stimuluje růst
  • perorální podání

kombinace léků

  • př. antisense + gen. terapie
  • problém je, že je nutné přesvědčit regulační orgány, proč je daná kombinace tak významná
  • navíc jednotlivé léky/přístupy jsou vyvíjeny odlišnými společnostmi
  • kombinace navíc mohou mít vedlejší účinky, které nelze předvídat

 

TACT updates (K. Wagner)

  • TACT se schází 2x ročně, naposledy v říjnu 2017 v Montrealu
  • zhruba 1/2 léků, kterými se zabývají, jsou nové léky, druhá 1/2 jsou nové indikace stávajících léků
  • na webu je možné si přečíst shrnutí, které je veřejné (kompletní zprávy nejsou veřejné)
  • např. z jara 2017 je na webu shrnutí tamoxifenu, Rycalu a Myopaxu
  • naposledy se zabývali
    • Dirk Fischer: citrullin a metformin, stimulují NOS, perorální, mohly by fungovat synergicky
    • Cossu: mesangiobast-mediated exon skipping
    • Peter Arthur: taurine – např. zvyšuje sílu úchopu
  • pro tyto léky ještě zatím nejsou sepsaná shrnutí

 

Buněčná terapie (Jenny Morgan)

Možné kmenové buňky:

  • satelitní buňky
  • myoblasty (kmenové buňky kosterní svaloviny) – nemohou se transportovat krví, moc neproliferují
  • mesangioblasty – lze dodat přes krevní řečiště nebo formou lokální injekce
  • CD133+ buňky
  • indukované pluripotentní buňky – nutno dodat faktory na přeprogramování (myogenní prekurzory, lze z kůže)
  • otázkou je, které kmenové buňky jsou nejlepší?

Lentivirus

  • spadá pod retroviry, integruje se do genomu hostitele, tedy dlouhotrvající efekt
  • může ale být mutagenní
  • 2017 Counsell: doručení dystrofinu (plné délky) pomocí lentiviru do DMD myoblastů na myším modelu, slibné výsledky, dojde k expresi dystrofinu

Klinické studie s kmenovými buňkami

  • Cossu
    1. transplantace myoblastů od zdravého jedince DMD pacientovi (tedy kmenové buňky od dárce), intraarteriálně, ale dojde k expresi jen malého množství dystrofinu
    2. nyní se pokouší o transplantaci do svalů prstu – zda dojde ke zlepšení funkce ruky, je to tedy intramuskulárně a jsou to kmenové buňky toho daného pacienta
  • studie u OPMD (okulofaryngeální muskulární dystrofie)

Budoucnost, další kroky, problémy

  • porovnání kmenových buněk od stejného dárce
  • zkusit injekci do zdravého svalu
  • začít asi u starších DMD pacientů (např. zlepšení funkce rukou – Cossu), pak až možnost systémového podání
  • bude to ještě trvat roky…
  • pozor na terapie kmenovými buňkami nabízené př. v Číně, vždy hledat důkazy, dívat se, zda jsou výsledky studií publikované v recenzovaných časopisech atd.
  • problém u používání vlastních kmenových buněk je, že se by se musely připravovat pro každého pacienta individuálně

Sobota 11. 11. 2017

Výživa a problémy s ní spojené (Rachel Mochrie)

  • problematika výživy by měla být řešena v rámci multidisciplinární péče v centru
  • správná výživa dodává živiny, podporuje růst a regeneraci tkání, posiluje imunitní systém, předchází chronickým chorobám, má pozitivní vliv na duševní zdraví a spánek
  • nutriční specialista by měl vyšetřit pacienta při každé návštěvě, vždy změřit výšku/váhu, poskytnout rady, snažit se omezit nežádoucí účinky steroidů a podpořit zdraví kostí
  • měření hmotnosti by mělo proběhnout při každé návštěvě nebo v případě potřeby častěji, jsou dostupné i speciální váhy pro vozíčkáře, vždy používat kalibrované váhy, neměřit hmotnost denně, nemá to význam (max. jednou týdně)
  • měření výšky lze v případě kontraktur nahradit měřením délky
  • další alternativní možností místo měření výšky je měření délky ulny (u nechodících) či rozpětí paží
  • jídlo by vždy mělo být potěšením, příjemnou činností
  • není vhodné používat jídlo jako třeba odměnu za cvičení nebo jako nástroj vyjednávání
  • je důležité osvojit si návyky zdravého stravování už, když je ještě pacient chodící
  • není nutné nic vyloženě zakazovat, vždy záleží na množství
  • důležitá je rozmanitost potravin, aby měl pacient dostatek všech živin, různé barvy, potraviny z různých skupin
  • vždy upravit dle věku (malé děti třeba potřebují více energie, mohou jíst více tuku oproti dospělým)
  • vybíravost v jídle
    • normální součást vývoje a dospívání
    • děti obvykle i tak získají dostatek živin pro správný růst a vývoj (tělo si přirozeně řekne)
    • důvodem může být negativní zkušenost v minulosti, neznámé potraviny, špatná chuť k jídlu/zácpa, snaha o pozornost…
  • tipy
    • jíst společně jako rodina, spolu s ostatními dětmi …
    • mít určitou rutinu
    • nevařit často alternativní jídla
    • udělat z toho zábavu
    • zapojit děti do nakupování, vaření
    • nikdy je nenutit něco jíst
    • neodvádět pozornost při jídle
    • nabízet nové potraviny opakovaně, i když je dítě jednou odmítne (třeba 10x)
    • podporovat malé děti, aby se učily jíst samostatně
    • kontrolovat, jestli dítě třeba nejí proto, že se předtím „zaplácne“ sladkými nápoji, svačinkami…
    • zdravě by měla jíst celá rodina!
    • lze si vést deník, zapisovat jídelníček
    • mít realistická očekávání!
  • anémie
    • může být způsobena nadměrným příjmem mléka/džusů, nedostatkem potravin bohatých na železo, nekvalitní stravou
    • jíst dostatek železa a také vitaminu C (napomáhá vstřebávání železa)
    • pozor na taniny v čaji – brání vstřebávání železa
  • zácpa
    • může být způsobena nedostatečným příjmem vlákniny, tekutin, také léky, psychosociálními faktory
    • jíst dostatek vlákniny a mít dostatečný příjem tekutin
  • zdraví kostí
    • monitorovat hladiny vitamínu D
    • dostatečný přísun vápníku
    • lze jíst obohacené potraviny, doplňky…, příp. bisfosfonáty

Novinky z výzkumu v oblasti kardiologie (John Bourke, Kan Hor)

  •  zhoršení srdečních funkcí je často dlouhou dobu bez symptomů
  • lepší srdeční funkce a ventilační podpora jsou předpoklady prodlouženého přežití (viz studie Birnkrant 2016)
  • terapie srdečních funkcí u DMD – kritéria Cochrane splňuje pouze 5 či 6 provedených studií (viz obr.)
    • pouze prospektivní, randomizované studie
    • problém je, že se jich účastnil jen malý počet pacientů
    • několik v současnosti probíhajících studií kritéria nesplňuje
  • při retrospektivním zkoumání (Murphy AP a kol., 2017) bylo zjištěno, že detekce kardiomyopatie je průměrně ve věku 17 ± 4 roky a je důležité chodit na pravidelné vyšetření
  • 2015 studie Eplerenone (Raman SV)
    • eplerenone pro časnou kardiomayopatii u DMD: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem
    • DMD chlapci starší 7 let, v 3 centrech v USA
    • k měření se používala magnetická rezonance
    • závěr: u chlapců s DMD a zachovalou ejekční frakcí levé komory, přidání eplerenonu k ACE inhibitorům/blokátorům receptoru pro angiotenzin zmírňuje progresivní zhoršení systolické funkce levé komory
  • 2017 publikovány výsledky dvouletého prodloužení studie (open-label, v 1 centru v USA)
    • fáze 2
    • 11 účastníků z předchozí studie, všichni dostávali 25 mg eplerenonu / den
    • pozitivní výsledky zejm. u mladších pacientů
  • Chadwick JA (2016): myeloidní buňky mohou syntetizovat aldosteron, který přispívá k poškození u muskulární dystrofie
    • antagonisté receptoru pro mineralokortikoidy se používají k léčbě srdečního selhání, také jsou prospěšné pro zachování funkce kosterního svalstva na mdx myších
    • mineralokortikoidní receptory jsou i v kosterním svalstvu!
    • aktivace mineralokortikoidních receptorů je nadměrná a přispívá k patologii svalstva u DMD
  • Duda PW (2017): účinky dlouhodobé léčby eteplirsenem na srdeční funkce
    • data ze dvou konsekutivních studií (201 a 202)
    • exon skipping může vést ke zpomalení zhoršení srdeční funkcí
  • Anderson J (2017): Interleukin 1 receptor-like protein (ST2) – potenciální biomarker kardiomyopatie u DMD
    • ST2 může umožnit lepší neinvazivní monitorování srdečního postižení u DMD
  • jejich vlastní studie
    • poslední návštěva pacienta v lednu 2018
    • první výsledky budou kolem poloviny roku 2018
  • Kan Hor
    • měření srdečních funkcí pomocí kardio magnetické rezonance (CMR)
    • výhody: přesné měření, zhodnocení ejekční frakce, jizvení/fibrózy
    • novější MRI techniky: hodnocení edému, zánětu, mikroskopického jizvení
    • PPMD Natural History Grant
    • jaký je plán? že by jednou bylo možné otevřít si web PPMD/Action Duchenne, zadat věk dítěte, příp. genetické údaje a současnou léčbu a zjistit, jak závažné je onemocnění dítěte ve srovnání s DMD chlapci stejného věku, se stejnou mutací a léčbou

Respirační výzkum (Michael Shields – Belfast)

  • je důležité monitorovat plicní funkce
  • nejprve každý rok (cca ve věku 5-12 let): FVC, peak cough
  • každých 6 měsíců ve věku 10-12 let a více: začít s noční oxymetrií
  • pokud se plicní funkce zhoršují – měřit CO2 v noci
  • včasné zahájení respirační podpory: Cough Assist, noční neinvazivní ventilace (BiPap), speciální fyzioterapie…
  • kortikosteroidy zlepšují plicní funkce, zpomalují hypoventilaci a zhoršení kašle
  • pozor na skoliózu – mechanicky brání správnému dýchání
  • lze provést videofluoroskopii polykání – diagnostika rizika aspirace (hrozí pak infekce…)
  • někdy je nutné zavést nasogastrickou sondu / PEG
  • současný výzkum v Belfastu
    • SLP (structured light pletysmography) – nová, neinvazivní metoda, umožňuje hodnotit expanzi pravé a levé plíce (to je důležité při nasazení cough assist / BIPAP), měří expanzi hrudníku oproti pohybům břicha
    • porovnání DMD pacientů (někteří se skoliózou) a zdravých dobrovolníků
    • ve skupině dobrovolníků bylo zastoupení pravé a levé plíce 50:50, zatímco u DMD pacientů to bylo velice různé
    • SLP lze využít pro optimalizaci nastavení Cough Assist a neinvazivní ventilace (BIPAP), pro zjištění, jak často by měl být Cough Assist využíván, aby byly obě plíce dobře expandované po celý den

Výzkum mozku (Nathalie Doorenweerd)

 

  • Learning & Behaviour Toolkit je dostupný http://www.actionduchenne.org/wp-content/uploads/2014/03/Toolkit-Final.pdf
  • problémy mohou být např. v oblasti zpoždění řeči, potíží se čtením, krátkodobé paměti, zvládání emocí, ADHD, OCD…
  • atlas je dostupný na www. brain-map.org
  • z tohoto online atlasu vyfiltrovali informace týkající se DMD
  • zvýšená exprese DMD genu v oblasti amygdaly a hipokampu
  • v mozku jsou tři různé formy dystrofinu – jejich zastoupení se mění během vývoje (viz obr.)
  • nejdelší (zeleně znázorněný) dystrofin: účastní se přenosu signálu, transmembránového transportu
  • střední (červeně): role ve vývoji, také vývoj neuronu a axonů
  • nejkratší (žlutě): vývoj cév, extracelulární struktura
  • záleží na typu mutace: pokud je mutace na začátku genu pro dystrofinu, postihne to např. jen tu nejdelší formu dystrofinu, zatímco pokud je mutace ke konci genu, postihne to všechny formy dystrofinu
  • vědci zkoumali koexpresi – geny, které jsou exprimované současně na stejném místě, protože mohou mít podobnou funkci
  • např. geny pro ADHD, autismus… – jsou exprimované na podobném místě v podobné době jako dystrofin – u DMD jsou častější příznaky ADHD, dyslexie…
  • zatím však nevíme, co se děje, když v mozku daná forma není přítomna
  • lze si k tomu najít studii (Nathalie Doorenweerd), ale je velmi těžce stravitelná 🙂
  • další studie se týkala zobrazování mozku
    • porovnání DMD a zdravých kontrol, většina užívala kortikosteroidy, 1/2 na vozíčku
    • nejprve použili nepravé MRI (staré, vyřazené z provozu) – velice vhodné, protože se na něm dá dětem dobře vysvětlit a ukázat, jak to bude probíhat, co je potřeba udělat, vyzkoušet si to…
    • poté se provedly psychologické testy
    • nakonec skutečné MRI
    • zkoumali objem mozkové tkáně, makro-anatomii
    • u DMD nejsou žádné velké strukturální abnormality
    • ale obecně mají DMD pacienti lehce menší a kulatější mozek, menší celkový objem (méně šedé hmoty, jiná organizace bílé hmoty)
    • studie je také volně k dispozici
  • další studie se týkala měření průtoku krve (perfuze mozku)
    • u DMD je nižší oproti zdravým kontrolám
    • porovnávali také mezi sebou pacienty s chybějící jednou formou dystrofinu / dvěma (do budoucna se budou zkoumat i ti s chyběním všech tří forem dystrofinu, což je vzácné)
    • studie je opět volně k dispozici
  • obecně je těžké posoudit, jestli zjištěné rozdíly jsou dány odlišným vývojem mozku, opožděným vývojem, nebo třeba kompenzací?

 

Další možné cíle léčiv u DMD (Kay Davies)

  • myostatin, folistatin
    • BMS-986089/RG6206 (anti-hMSTN adnectin)
      • ukončena 1. fáze na zdravých dospělých – dobrá bezpečnost a tolerance, snižuje volný myostatin a zvyšuje objem stehenního svalu u zdravých dospělých
      • studie 2. fáze u chodících DMD chlapců – nyní nabírá pacienty v USA, zatím podáno pěti chlapcům
    • Domagrozumab (anti mhMSTN monoklonální protilátka)
      • zvyšuje tělesnou hmotnost, hmotnost svalů a sílu úchopu u mdx myší
      • ukončena 1. fáze na zdravých dospělých
      • fáze 2 pivotní studie (chodící DMD chlapci), téměř dokončen nábor, ukončena bude 2021
    • DMD FS344 studie genové terapie
      • intramuskulární injekce cílící na konkrétní svalové skupiny
      • zatím zaregistrováni 3 DMD chlapci starší 7 let
    • modulace utrofinu – Ezutromid
      • moduluje hladinu utrofinu ve svalu, snižuje poškození membrány, zlepšuje rovnováhu vápníku, snižuje plazmatické hladiny CK, snižuje degeneraci svalů, fibrózu, chronický zánět
      • v současnosti probíhá fáze 2 (PhaseOut DMD) – testování účinnosti a bezpečnosti ezutromidu u DMD pacientů (proof of concept)
        • 48 týdnů, open-label, 40 chlapců s DMD ve věku 5-10 let, ve Velké Británii a USA
        • data po ukončení 24 týdnů budou v Q1 2018 (data z biopsie, funkčních testů a MRI)
        • pokud budou pozitivní výsledky této studie, bude následovat pivotní studie (kontrolovaná placebem, mohla by podpořit zrychlené schválení) a poté konfirmační studie
        • časový harmonogram není, závisí na výsledcích
      • Jerry Mendell (Ohio)
        • studie – exprese GALGT2
        • během několika příštích začne nábor účastníků
      • Biglycan
        • byl by pro všechny formy DMD
        • nyní mají vylepšené, purifikované složení
        • klinické studie snad od r. 2018
      • alfa7 beta integrin
      • jakmile jednotlivé terapie prokážou přínos, bude možné uvažovat o kombinaci

Education, health and care plans (Janet Hoskin)

  • v Anglii mají právo na plán spec.vzdělávání osoby ve věku 0-25 let
  • měl by ho mít každý pacient s DMD
  • rizika problémů s kognitivním učením, chováním, př. řeč a jazyk, dyslexie, dyskalkulie, pracovní paměť, autismus, ADHD, OCD
  • je potřeba naslouchat mladým pacientům s DMD, zjišťovat, jaké jsou jejich plány a cíle.. a podporovat je v nich
  • přemýšlet ve 4 oblastech:
    • vzdělávání, učení, zaměstnání
    • vztahy, přátelství..
    • nezávislé bydlení
    • zdraví
  • lze využít: https://www.rixwiki.org/ na tvorbu vlastních plánů, tam třeba i nahrávat lékařské zprávy atd., jsou chráněné heslem a bezpečné, lze sdílet s osobami, které se podílí na péči o chlapci
  • upoutávka na knihu A Guide to Duchenne Muscular Dystrophy: Information and Advice for Teachers and Parents

Neděle 12. 11. 2017

Krátké shrnutí od jednotlivých farmaceutických firem

  1. Capricor
    • CAP1002 / HOPE studie – exosomy – modulují imunitní systém, snižují fibrotizaci a apoptózu, stimulují tvorbu cév a regeneraci svalových buněk
    • buňky sekretující exosomy injikovány přímo do koronárních cév, 25 pacientů s kardiomyopatií, ve 3 centrech v USA, jednorázové podání
    • po 6 měsících: ztluštění srdeční svaloviny, zlepšení funkce periferních svalů (na horní končetině)
    • další kroky: v plánu je studie HOPE-2
      • systémové i.v. podání, každé tři měsíce
      • randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s placebem
      • pacienti: podobná populace jako u studie HOPE, s významným postižením kosterní svaloviny, starší 10 let, není třeba specifická mutace
  1. Catabasis
    • CAT-1004 (Edasalonexent) – perorální inhibitor NF kappaB pro všechny DMD pacienty bez ohledu na mutaci
    • v studii 2. fáze (MoveDMD) a jejím prodloužení Edasalonexent významně zpomalí progresi DMD a funkční postižení
    • bezpečný, dobře tolerován
    • plánuje se použití jako monoterapie, ale i v kombinaci s léky z jiných tříd
    • plánuje se zahájení studie 3. fáze v první 1/2 2018, výsledky cca 2020
    • bude cca 125 chlapců ve věku 4-7 let bez ohledu na mutaci, primárním cílovým parametrem bude North Star Ambulatory Assessment skóre

 

  1. Italfarmaco
  • Givinostat
  • studie 43 – fáze 2, bude dokončena do konce roku
  • studie 48 (EPIDYS) – fáze 3, pro chlapce starší 6 let, bez ohledu na mutaci, více informací na clinicaltrials.gov pod NCT02851797, bude asi 40 míst (17 v USA a 23 po Evropě – Belgie, UK, Fr, Něm, Špan. Itálie, Nizozemí), pracoviště by měla být otevřena do konce roku 2017, celkem cca 200 chlapců – 50 do konce roku 2017, zbytek do konce roku 2018
  • studie 51 (dlouhodobá bezpečnost) – v návaznosti na studii 43 i 48 (aby účastníci dostávali léčbu až do doby registrace léčiva)

 

  1. NS Pharma
    • exon 53 skipping
      • fáze 2 probíhá v USA (nábor ukončen), studie 24 týdnů + dále 72 týdnů prodloužení (open-label), zatím nejsou dostupné žádné výsledky
      • fáze 1/2 v Jap.
    • další exony – v preklinické fázi

 

  1. Pfizer
    • Domagrozumab
      • monoklonální protilátka k myostatinu, která potenciálně dokáže zpomalit progresi DMD, bez ohledu na genotyp
      • B5161002 – probíhající pivotní studie fáze 2
      • 48 týdnů, pak primární analýza, pak dalších 48 týdnů, poté sekundární analýza, prodloužení (open-label)
      • nábor je ukončen
    • AAV genová terapie
      • studie u hemofilií a dalších onemocnění
      • AAV minidystrofinová genová terapie (PF-06939926) – preklinické studie hotové, v USA a Evropě označení Orphan Drug
      • studie fáze 1b na lidech je plánována v USA v průběhu následujících 12 měsíců

 

  1. PTC
    • ataluren (Translarna)
    • dále studie u SMA, Huntington. choroby, v onkologii…
    • studie 041
      • 72 týdnů zaslepená, poté primární analýza (cca 2020), pak 72 týdnů open-label
      • nábor zahájen, 1. pacient zapsán v říjnu 2017 v USA
      • celkem 70 pracovišť v 19 zemích (S Amerika, J Amerika, Evropa, Asie, Austrálie)
      • ukončení studie 2021
  1. ReveraGen
    • Vamorolone (VBP15) má podobné účinky jako steroidy – protizánětlivé, ale mírnější nežádoucí účinky
    • výsledky studie fáze 2a budou v prosinci 2017
    • studie fáze 2b – budou 4 léčebné skupiny, porovnání s placebem i kortisteroidy (prednisonem), 116 chlapců, celkem 8 měsíců, poté prodloužení
    • nábor začne v Evropě v Q2 2018, poslední návštěva pacienta Q4 2019
  2. Roche
    • vývoj molekuly RG6206 – subkutánní injekce jednou týdně, lze podávat doma, má inhibovat myostatin
    • nyní hodnotí účinnost, bezpečnost a snášenlivost této molekuly v klinické studii fáze 2/3
    • bez ohledu na mutaci, chlapci ve věku 6-11 let, celkem 159 chlapců s DMD je v plánu
    • 48 týdnů dvojitě zaslepená studie, poté 48 týdnů open-label, po celou dobu budou účastníci dostávat i kortikosteroidy
    • zatím jsou otevřena pracoviště v USA a Japonsku, do konce roku 2017 a během 2018 budou otevřena také v Kanadě, Argentině, Británii, Belgii, Francii, Španělsku, Švédsku, Nizozemí, Německu, Itálii a Austrálii

 

 

  1. Santhera
    • Raxone – schválen pro Leberovu hereditární optickou neuropatii, EMA nyní posuzuje potenciální novou indikaci – zpomalení zhoršení respiračních funkcí u DMD, kteří neužívají kortikosteroidy
    • EAMS – program časného přístupu pro pacienty starší 10 let, kteří neužívají glukokortikoidy
    • SIDEROS
      • klinická studie 3. fáze, hodnotí účinnost idebenone ve srovnání s placebem na zpomalení úpadku respiračních funkcí u pacientů s DMD, kteří užívají glukokortikoidy
      • chlapci starší 10 let
      • FVC mezi 30–80 % předpovídané hodnoty
      • nábor do r.2018

 

  1. Sarepta
    • v současnosti 7 molekul v klinických studiích
    • exony 51, 53, 45 ve fázi 3
    • exon 52 v preklinické fázi
    • vývoj léků na další exony (8, 35, 43,, 44, 50, 55)
    • PPMO – fáze 1
    • 3 programy genové terapie (ve spolupráci), Crispr-Cas9 (Duke)

 

  1. Solid
    • zatím v preklinické fázi
    • AAV mikrodystrofin genový transfer, který umožní dodání syntetické, funkční verze dystrofinového genu
    • plán zahájit klinickou fázi do konce roku 2017
    • dále vyvíjejí asistenční přístroje, které pomáhají pacientům s každodenními aktivitami, pracují na vývoji nových biomarkerů a cílových parametrů atd.

 

  1. Summit
    • modulace utrofinu – cíl: zpomalit/stabilizovat progresi onemocnění u všech pacientů s DMD
    • Ezutromid – fáze 2 PhaseOut (viz výše), 40 chodících pacientů ve věku 5-10 let, podle výsledků je v plánu další, rozsáhlejší studie, data po 48 týdnech budou v Q3 2018

 

  1. WAVE
    • exon skipping 51 – zahájení klinické studie (fáze 1) v Q4 2017, v S Americe a Evropě, chlapci 5-18 let, chodící i nechodící, bez předchozí léčby drisapersenem
    • exon skipping 53 – zahájení klinické studie (fáze 1) v Q1 2019
Web máme od Michal Hančil